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Reversione delle mutazioni della linea germinale BRCA1/2  rilevate nel DNA tumorale circolante dei pazienti con carcinoma ovarico sieroso di alto grado


Le mutazioni della linea germinale BRCA1 o BRCA2 in pazienti con carcinoma ovarico sieroso di alto grado ( HGSC ) sono associate a risposte favorevoli alla chemioterapia. 
Tuttavia, le mutazioni intrageniche secondarie ( reversione ) che ripristinano la funzione delle proteine portano a tassi clinicamente significativi di resistenza acquisita.

Uno studio ha determinato se le mutazioni di reversione possano essere trovate nel DNA circolante cell-free ( cfDNA ) per predire la risposta al trattamento per tumore HGSC.
Sono stati ottenuti campioni di plasma e di tumore da 30 pazienti con tumore all'ovaio sieroso ad alto grado con mutazioni della linea germinale BRCA1 o BRCA2. 

Sono state esaminate due coorti: pazienti con un tumore maligno prima di subire la chirurgia debulking per carcinoma HGSC primario ( n=14 ) o pazienti con recidiva ( n=16 ).

Campioni di tumore e plasma accoppiati erano disponibili per la maggior parte delle pazienti ( 24 su 30 ). 

Sono stati identificati 5 pazienti con mutazioni intrageniche in grado di predire il ripristino delle fasi di lettura aperte ( ORF ) di BRCA1/2, tra cui 2 pazienti con più alleli di reversione indipendenti. 

Le mutazioni di reversione sono state rilevate solo in campioni tumorali di pazienti con malattia ricorrente ( 5 su 16 ) e solo nel cfDNA di pazienti con reversione rilevata ( 3 su 5 ).

I risultati di una rapida autopsia di una paziente con molteplici reversioni indipendenti hanno indicato che la frequenza di alleli di reversione in siti metastatici è un importante determinante della sensibilità del test.

L’abbondanza di DNA tumorale nel DNA totale cell-free, misurata dalla frequenza dell’allele mutante TP53, ha influenzato anche la sensibilità del test. 

Tutte le pazienti con reversione identificata nel DNA tumorale erano resistenti al Platino o alla chemioterapia a base di inibitore PARP ( poli ADP-ribosio polimerasi ).

In conclusione, le mutazioni di reversione possono essere rilevate in un'analisi senza fattori di confondimento di cfDNA, suggerendo una utilità clinica nel predire la risposta alla chemioterapia nel carcinoma ovarico sieroso ricorrente. ( Xagena2017 )

Christie EL et al, J Clin Oncol 2017; 35: 1274-1280

Xagena_OncoGinecologia_2017



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